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2021/3/15 14:39:22
      2020年的诺贝尔化学奖授予了柏林马克思·普朗克感染生物学研究所的法国科学家Emmanuelle Charpentier和加州大学伯克利分校的美国科学家Jennifer A. Doudna,以表彰她们在开发基因编辑技术CRISPR-Cas9中所做的贡献。虽然颁发的是化学奖,但是很多从事化学研究的学生和科研人员却并不了解这项可能改变人类命运的生物技术和我们印象中的化学到底有什么关系。

Jennifer A. Doudna & Emmanuelle Charpentier
图片来源:美国化学会期刊ACS Chemical Biology 2018, Volume 13, Issue 2
 
        CRISPR是一种存在于细菌里的重复编排的DNA序列,其全称为Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats,这是细菌在抵御了外来病毒的入侵并存活后,自身产生的一种特殊DNA序列。而与CRISPR相关的一系列叫Cas(CRISPR-associated)的蛋白,则是被用于切割类似病毒的DNA从而起到预防病毒再次入侵的作用,Cas9又是被当今科学界研究应用最广泛的一种,这就是基因编辑技术中最耳熟能详的CRISPR-Cas9体系。这个体系其实是一种通过RNA引导来修饰基因的分子过程,这个过程即复杂又非常的精密,简单的理解,就是由CRISPR创造的RNA分子设计制造出一种可以识别特定DNA序列的Cas9蛋白,然后利用这种Cas9蛋白对所识别的DNA序列进行剪切或编辑。
      所以整个CRISPR-Cas9的基因编辑过程是DNA序列分子,引导的RNA分子,由RNA编辑制造的Cas9蛋白分子和最后被编辑的目标DNA序列分子,一起经过彼此间各类复杂的化学反应来完成的。所以CRISPR-Cas9其实是化学生物学家们利用化学的概念和工具以及化学分子手段来理解和操控生物系统的一种技术。这一生物技术从发现到发展至今,很多时候都是在解决化学问题,这就不奇怪为什么诺贝尔化学奖会颁给了这项生物技术。
       美国化学会的期刊ACS Chemical Biology在2018年出版了一期关于CRISPR研究的专刊,其中有一篇文章是期刊主编Laura L. Kiessling (MIT) 对Jennifer A. Doudna的专访。Doudna教授当时虽然还未获得诺奖,但她已经是CRISPR研究领域的领军人物,我们在这里节选几段她受访时的回答,来了解一下她心中的化学对她的研究起到了什么作用。

     I wanted to be a chemist that applies chemistry to biology, and this was before we had the phrase "chemical biology." I'm sure if it was around at that time, that's what I would have done.
  “我想成为一位将化学应用于生物学的化学家,这是在有‘化学生物学’这一说法出现之前我就有的想法。我确信这是在那个时候我会去做的事情。”这段话是Doudna教授在采访中提及她在高中时期受到化学的启蒙,然后当她刚进入大学时的想法。然后当她在被问及哪些是分子生物学和细胞生物学需要解决的问题时她是这样回答的:
     This is a big one, and it's not unique to CRISPR, but any time you have technology that involves molecules that need to get inside of cells or inside of tissues, then you have got a chemical problem on your hands.
 
“这是一个广泛的问题,不只是在CRISPR的研究中独有的,每当你的研究技术涉及到需要进入细胞或组织的分子时,那么你要解决的就是一个化学问题。”当然,她还作了如下更深入的解释。
    I think that the more we can engage with chemists who really think deeply about these kinds of molecular properties–how do we modify the Cas9 protein itself, or how do we hook it up to something that will drag it into cells, get it across membranes or cell walls–that's probably the way that problem will be solved.
  “我认为还有很多地方需要我们跟那些能够深入研究这些分子的化学家相互合作,比如我们如何修饰Cas9蛋白本身,或者找到能够抓住它并将其拖入生物膜或细胞壁的工具,那可能就解决了一些问题。”
       从Doudna教授的回答中我们可以了解到,化学技术对现代生物学,尤其是分子生物学和细胞生物学,甚至结构生物学都影响巨大。化学作为一门基础的实验学科,就是为了能够解决各种与化学相关的科学问题而存在的,其涉及的领域除了生物、医学,还有材料、能源、环境等各种与世界及人类命运相关的方面。
      那么很多从事化学研究的学生和科研人员在看到CRISPR-Cas9这种技术时,可能更加关注的也是非常化学的问题。特别是一名化学合成的研究者,可能想的是CRISPR是通过怎样的化学反应创造了RNA分子?RNA又是通过什么化学反应来控制Cas9蛋白?Cas9编辑DNA时又发生了哪些化学反应?是断开了哪些化学键,又产生了哪些化学键?是通过哪种酶的催化经过怎样的机理产生的这一系列反应?这些可能正是化学生物学需要解决的问题,也正是Doudna教授说的需要跟那些能够深入研究这些分子的化学家相互合作从而解决更多问题的地方。
      前诺贝尔化学奖评委会的成员,Anders Liljas(emeritus professor, department of biochemistry and structural biology, Lund University)认为,“我们应该接受化学是一个更为宽泛的学科,而不仅仅是传统的无机、有机、物理和分析化学。”



参考资料:
1. ACS Chemical Biology 2018, Volume 13, Issue 2, 290–295
2. http://cen.acs.org/people/nobel-prize/biochemists-life-scientists-winning-Nobel/97/web/2019/12